4月22日，深圳医院李欣团队联手中国人民大学龚新奇团队在《Nature Microbiology》上在线发表了题为“Interferon-induced transmembrane protein-1 competitively blocks Ephrin receptor A2-mediated Epstein–Barr virus entry into epithelial cells”的研究成果。这一突破性研究揭示了IFITM1通过关键氨基酸位点竞争性抑制EBV表面糖蛋白与上皮细胞感染受体EphA2的结合，形成“钳形”竞争互作结构限制病毒的进入。YTHDF3-DDX5通过表观调控IFITM1 mRNA稳定性和表达水平控制着这一过程。深圳医院杨英桂副研究员为论文第一作者，博士生丁腾腾、硕士生丛瑛、博士后罗晓敏为论文并列第一作者。深圳医院李欣研究员、深圳医院郑清友主任医师、中国人民大学龚新奇教授、深圳医院吴丁兰副研究员为论文并列通讯作者。深圳医院是第一署名单位。
EB病毒（Epstein-Barr Virus, EBV）是首个发现与人类肿瘤相关的疱疹病毒，感染全球90%以上的人口。在西方，50%以上感染者会发展成传染性单核细胞增多症，而在东方国家尤其是我国，EBV主要与霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等恶性肿瘤密切相关。我国学者前期发现EphA2是EBV侵入鼻咽上皮细胞的关键受体，但美国学者指出EphA2高表达并非在所有情况下都会促进EBV感染，引发了科学界对是否存在其他潜在影响EBV感染的重要因素的关注。
在该项目中，研究团队首先在鼻咽癌组织标本和EBV+/-细胞系中观察到IFITM1与EBV感染存在潜在负相关性；在上皮细胞中，敲减细胞IFITM1的表达能在EBV病毒暴露的3h和72h时，分别观察到EBV拷贝数和病毒感染阳性细胞比率的增加，反之亦然。为了证实IFITM1对上皮细胞的保护作用，并为IFITM1未来临床转化与应用提供可能，研究人员将外源可溶性IFITM1（sIFITM1）直接用于EBV暴露下的细胞及小鼠模型中，发现sIFITM1能显著降低EBV感染上皮细胞的比率。
为了深入理解IFITM1抑制EBV感染的机制，研究团队探索发现IFITM1可内源和外源性地竞争性阻断上皮细胞受体EphA2与EBV糖蛋白gH/gL和gB的结合，从而抑制病毒的侵入。3D蛋白质结构分析和相关实验证实，IFITM1在EphA2和病毒糖蛋白之间形成了一种“钳形”的竞争性互动结构。IFITM1上的两个氨基酸残基（Tyr112和Leu104）对于抑制EphA2与病毒糖蛋白结合发挥着至关重要的作用。这两个残基的突变直接削弱了IFITM1的抗病毒效能，并增强了EphA2与病毒蛋白的结合力。
研究团队进一步发现IFITM1-mRNA存在表观遗传修饰位点。YTHDF3作为m6A甲基化修饰位点识别蛋白，与ATP依赖性RNA解旋酶家族成员DDX5形成互作，影响IFITM1 mRNA的稳定性及表达水平，进而影响上皮细胞对EBV的易感性。
这项研究揭示了IFITM1在阻碍EBV侵入上皮细胞过程中扮演的关键角色以及背后的分子机制，加深了人们对EBV感染上皮细胞内在过程的理解，为基于IFITM1的更为广泛的病毒和疾病早期筛查、预防和治疗策略的拓展提供了全新思路，有望实现防控窗口的进一步前移。目前，研究团队已获得相关专利授权，正致力于研发新一代早筛和早防技术，以期有效对抗EBV和其它相关病毒引发的疾病。
